课程背景：

相比传统的小分子药物，生物大分子药物靶向性高，选择性好，尤其针对复杂的疾病具备疗效确切、副作用小等优点。在受到越来越多关注的同时，已经被越来越多的用于各种疾病治疗。近年来，随着计算机科学技术的飞速发展，计算机辅助药物设计（CADD）在生物药研究中起到至关重要的推动作用，通过计算机辅助手段，越来越多的生物药步入临床测试，走向市场，占据了药物市场的大半江山，同时为药物研发提高了效率，降低了成本。针对CADD技术在大分子药物研发中的应用，康昱盛将在5-6月举办四期免费的在线系列讲座，向大家系统介绍计算机辅助的生物药设计及优化策略。

课程简介：

第一讲：基于结构的生物药设计

5月21日（周四）15:00-16:00
• 抗体建模
• 蛋白-蛋白相互作用表面分析
• 抗体沉聚性质预测
• 蛋白-蛋白对接

第二讲：抗体人源化应用详解及案列分析

5月28日（周四）15:00-16:00
• 抗体人源化
• 抗体PTM性质预测
• 抗体Liability预测
• 抗体溶解度、粘度、清除率等成药性预测

第三讲：计算机模拟的抗体亲和力成熟
6月4日（周四）15:00-16:00

第四讲：基于结构的多肽类药物设计及肽段筛选
6月11日（周四）15:00-16:00

• 多肽结构构建、构象搜索和多肽库构建
• 多肽与蛋白分子对接
• 多肽与蛋白相互作用分析
• 基于蛋白的多肽虚拟筛选

第一讲：基于结构的生物药设计
5月21日（周四）15:00-16:00

生物药研发的关键在于具有高质量的蛋白结构，MOE中自带庞大且可以随时更新的蛋白结构数据库，支持生物大分子研发中精准的结构模拟和分析。同时，对于缺乏晶体数据的蛋白，无论普通蛋白还是抗体，均可以从序列出发，通过高效准确的同源模建技术，快速完成结构模建。
本次讲座将主要介绍基于结构的生物药设计基本流程、同源模建技术包括抗体模建、序列比对和结构叠合；通过清晰的三维视图直观地分析蛋白质内部的相互作用，借助蛋白表面绘制的各种表面图，深入理解蛋白-蛋白相互作用界面的contacts情况以及抗体沉聚性质预测。另外，通过蛋白-蛋白对接应用预测PPI界面以及模拟生物药与靶蛋白间的结合模式，同时通过不同的打分函数评价结合亲和力的强弱。
第二讲：抗体人源化应用详解及案列分析
5月28日（周四）15:00-16:00

人源化抗体的开发过程中一个关键环节是选择合适的人源模板进行CDR 嫁接，并选择合适的位点进行回复突变(back mutation)，以便设计出药效高、免疫原性小的人源化抗体。MOE中提供一整套便捷的抗体人源化流程，从最初的Non-human序列生成3D模型，到基于结构识别Canonical Residues，再到在germline基因库中搜索人源序列，通过Grafting生成初代序列，最后通过Back Mutation和优化，最终生成若干条建议的人源化序列。

本次讲座将带领大家熟悉抗体人源化的workflow，并通过成功的案例分析，进一步帮助大家掌握抗体人源化的关键技术；同时，内嵌的Bio-MOE功能方便人源化后抗体的PTMs位点预测、糖基化、乙酰化、甲基化、亚硝基化、磷酸化等翻译后修饰及多维性质分析，帮助改善抗体各项属性，不断优化得到高质量的抗体分子。除此之外，还将向大家演示如何在抗体序列Liability预测方面，基于多种机器学习算法，预测序列中影响抗体成药性的氨基酸残基，包括影响溶解度、潜在的后修饰位点、Asn脱氨基化、Met氧化、粘度、清除率等多种成药性质的预测。
第三讲：计算机模拟的抗体亲和力成熟
2020年6月4日（周四）15:00-16:00

体外的抗体亲和力成熟早已是研究的一大热点。常见的亲和力成熟方法可以通过噬菌体展示、核糖体展示和细胞展示实验，但传统的实验方法在抗体突变库的容量和多样性方面有一定的局限，而且实验耗时较长，很有可能出现实验误差。MOE可以提供计算机模拟噬菌体展示和细胞展示实验的计算，采用高效的蛋白突变技术进行序列采样，避免了单次突变数目有限、突变库容量固定和多样性低等缺陷，可以进行多位点同时虚拟突变，再根据Clustering分析总结并高亮出潜在具有较高可能性提高亲和力的位点突变，并给出统计结果。在进行突变模拟的过程中，通过计算抗体与抗原结合亲和力改变值，实时反馈突变的结果，用户可以通过对亲和力变化获得有益突变的列表，指导下一步实验。在亲和力成熟计算中，抗体残基突变可以通过Rotamer Explorer/LowMode/Dynamic三种不同的方法生成抗体可能的构象数据库，充分考虑到抗体残基的柔性。突变后通过高效准确的MM/GBVI WSA打分函数评价突变体的亲和力。

本次讲座首先将系统介绍计算机模拟的抗体亲和力成熟的基本概念、方法和策略，并结合具体的案例分析，让大家充分掌握基于蛋白突变模拟、虚拟突变库设计等手段来改善抗体亲和力，不断优化抗体。
第四讲：基于结构的多肽类药物设计及肽段筛选
2020年6月11日（周四）15:00-16:00

多肽不仅是体内重要的生理活性物质，而且涵盖传统小分子药物所不具备的特点，如低的毒性和高的生物兼容性，因而成为近年来药物研发的热点。高效合理的多肽分子设计为多肽类药物开拓注入了新的活力。

随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。因适应证广、安全性高且疗效显著，多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。近年来，生物学家们开始尝试将计算机辅助研究手段并借助生物信息学方法和工具来理性指导生物活性肽的设计和发现。计算机辅助的多肽药物设计不仅提高了研发效率，同时降低了研发成本。

本次讲座旨在通过基本的多肽结构构建、多肽与靶蛋白分子对接、多肽与靶蛋白相互作用分析、多肽构象搜索和多肽库构建以及基于蛋白的多肽筛选等具体方法介绍和实战操作，使大家更多的了解和熟悉计算机辅助的多肽药物设计。
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关于MOE （Molecular Operating Environment）
MOE是由加拿大CCG公司开发的功能全面、强大的分子模拟及药物设计综合软件，它是目前市场上最被广泛应用的一个软件包，世界排名前50的生物医药研发公司都在用这套软件系统；在科研领域每年引用这个软件发表的高水平文章多达近千篇。MOE集可视化、模拟和应用开发于一体，可以轻松、灵活地用于基于结构和基于片段的药物设计，药效团的发现和筛选，药物化学的应用，生物药的应用，蛋白和抗体的建模，分子建模和模拟，化学信息学和定量构效关系，以及定制化开发等等。